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Principios del siglo XX. Frank (Dwayne Johnson) es el carismático capitán de una peculiar embarcación que recorre la selva amazónica. Allí, a pesar de los peligros que el río Amazonas les tiene preparados, Frank llevará en su barco a la científica Lily Houghton (Emily Blunt) y a su hermano McGregor Houghton (Jack Whitehall). Su misión será encontrar un árbol místico que podría tener poderes curativos. Claro que su objetivo no será fácil, y en su aventura se encontrarán con toda clase de dificultades, además de una expedición alemana que busca también este árbol con propiedades curativas. Esta comedia de acción y aventuras está basada en la atracción Jungle Cruise de los parques de ocio de Disney.