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Last Seen Alive se centra en la figura de Will Spann (Gerald Butler), que lleva en coche a su mujer Lisa (Jaimie Alexander) a casa de sus padres. Todo se tuerce cuando ella desaparece misteriosamente sin dejar rastro durante una parada en una gasolinera. Will se pone en contacto con la policía local y con los padres de Lisa en un intento desesperado por encontrarla. Pero, a medida que pasa el tiempo y las sospechas recaen sobre él, debe tomar cartas en el asunto: se adentra en los bajos fondos de la ciudad mientras huye de las autoridades en una carrera contrarreloj para encontrar a su esposa.